On trouve les traces d'un hôpital des pauvres au XIVème siècle. Mais la maison de retraite actuelle a son origine grâce au legs à la commune de Mme Antoinette Lemaître en date du 14 février 1924, d'une très belle maison bourgeoise, d'un terrain à condition d'en faire un hôpital, qui portera le nom de Prosper Mathieu en souvenir de son père et d'une somme de 100 000 Frs pour financer des travaux.
Au fil des années, l'établissement se transforme, s'adapte aux exigences du temps. Par arrêté ministériel en date du 9 août 1982, l'hospice de Châteauneuf du Pape est transformé en maison de retraite publique.
En 1992, il est construit le centre de cure médicale portant la capacité de l'établissement public de 38 à 49 lits avec le soutien de l'association "Les Amis de l'Hospice" fondée en 1973 par Mr Gaston Brunel.
Enfin, la Résidence Prosper MATHIEU ouvre ses portes en Juillet 2009, ce nouvel établissement doté de 85 chambres est construit dans un quartier calme à 900 mètres du centre du village, jouit d’une exposition privilégiée plein sud, avec vue sur les bords du Rhône et au loin le Palais des Papes d’Avignon.
Tous ces bienfaiteurs ont contribué à la création de l’actuelle résidence Prosper Mathieu.